Medicina Hortomolecular

FISIOLOGÍA La vitamina D ingresa al organismo como vitamina D2 o ergocalciferol, si es de origen vegetal. El colecal-ciferol si es de origen animal, es la vitamina D3 y es la mas importante, por ser la que tiene mayor actividad. Es un anillo de ciclopentanoperhidrofenantreno (CPPF). Este anillo es roto por la acción de la luz ultra¬violeta de 300nm de longitud de onda. De esta manera es activado por una acción "acción físico-química". La vitamina D3 es la más activa y las fuentes son la yema del huevo, la leche, pescados (salmón, atún, sardina, bacalao) e hígado. Su absorción es en los dos tercios del íleon, allí se une a una proteína fijadora, alfaglobulina (DBP) y circula en forma inactiva hacia la piel. En la piel es activada por la luz y vuelve a circular hacia los depósitos en el hígado y en el tejido adiposo unida a la DBP. En el hígado es transformada a 25OHVitD3 por la 25OHIasa (citP450 dependiente). Su acción es mitocon-drial y en el retículo endoplásmico liso. La 25OHWD3 circula unida a la DBP y en el riñon es transformada 1,25diOHD3 o calcitriol, por la cción de la 25OHD31 alfaOHIasa (dependiente de citP450). Esta es la enzima que esta regulada para la nivelación de la síntesis de vitamina D. Se inhibe por el calcitriol y la fosfatemia alta y se estimula por la paratohormonay lahipocalcemia. La vida media del calcitriol es de 6 horas y es la hormona activa a nivel nuclear. El calcitriol es conjugado en el hígado con ácido glucurónico, entra en el circuito entero-hepático y se excreta por heces. Los productos de oxidación (1,24,25OHD3) son activos aunque en menor medida. FISIOLOGÍA La vitamina D ingresa al organismo como vitamina D2 o ergocalciferol, si es de origen vegetal. El colecal-ciferol si es de origen animal, es la vitamina D3 y es la mas importante, por ser la que tiene mayor actividad. Es un anillo de ciclopentanoperhidrofenantreno (CPPF). Este anillo es roto por la acción de la luz ultra¬violeta de 300nm de longitud de onda. De esta manera es activado por una acción "acción físico-química". La vitamina D3 es la más activa y las fuentes son la yema del huevo, la leche, pescados (salmón, atún, sardina, bacalao) e hígado. Su absorción es en los dos tercios del íleon, allí se une a una proteína fijadora, alfaglobulina (DBP) y circula en forma inactiva hacia la piel. En la piel es activada por la luz y vuelve a circular hacia los depósitos en el hígado y en el tejido adiposo unida a la DBP. En el hígado es transformada a 25OHVitD3 por la 25OHIasa (citP450 dependiente). Su acción es mitocon-drial y en el retículo endoplásmico liso. La 25OHWD3 circula unida a la DBP y en el riñon es transformada 1,25diOHD3 o calcitriol, por la cción de la 25OHD31 alfaOHIasa (dependiente de citP450). Esta es la enzima que esta regulada para la nivelación de la síntesis de vitamina D. Se inhibe por el calcitriol y la fosfatemia alta y se estimula por la paratohormonay lahipocalcemia. La vida media del calcitriol es de 6 horas y es la hormona activa a nivel nuclear. El calcitriol es conjugado en el hígado con ácido glucurónico, entra en el circuito entero-hepático y se excreta por heces. Los productos de oxidación (1,24,25OHD3) son activos aunque en menor medida. MECANISMOS DE ACCIÓN El calcitriol actúa directamente sobre receptores nucleares llamados VDR. Los VDR se localizan en el intestino, riñon, hueso; hígado, glándula mamaria, cerebro, timo, médula ósea, páncreas, músculo, paratiroides, tejido adiposo y piel. En el intestino tiene una acción no genómica, produciendo la absorción rápida del calcio por la apertura de sus canales, lo que lleva a la entrada rápida del calcio porgradiente electroquímico. La entrada rápida del calcio es regulada por otro mecanismo genómico para que no se produzca la muerte del enterocito. El calcitriol produce la síntesis de una proteína llamada calbindina que fija el calcio en la mucosa intestinal y produce la absorción lenta del mismo, usando la bomba calcio/ATPasa. En el íleon el calcitriol aumenta la absorción del fósforo por transporte activo. En el riñon estimula la reabsorción del calcio en el TCP y en el TCD igual a la PTH. La PTH es inhibida por el calcitriol. En el hueso actúa uniendo el calcio a la osteo- calcina, a nivel de los residuos de gamacarboxiglutamato, usando como co-factor a la vitamina K. EFECTO ANTI-ONCOGÉNICO DE LA VITAMINA D La vitamina D como factor de transcripción, inhibe la proliferación celular y la angiogénesis. También actúa estimulando la diferenciación celular y la apoptosis. Se han encontrado niveles bajos de 25OHD3 en pacientes portadores de cáncer de mama, próstata, ovario, colon y pulmón. Los trabajos científicos muestran que niveles de 75nm/l o 30ng/ml plasmáticos tienen capacidad preventiva. Estudios in-vitro, en células de cáncer de pulmón, demuestran la inhibición del crecieminto, proliferación y angiogénesis de estas células. Otros trabajos demuestran que la prevención del cáncer estaría dada por la acción de altas dosis de vitamina D plasmáticas, más los niveles normales de calcio en sangre regulados por los CaR (Extracellular Calcium-Sensing Recept). El aumento del riesgo de enfermedades autoinmu-nes y cáncer sería dado por la falta de acicón de los VDR y CaR. La actividad de la vitamina D que inhibe la proliferación celular sería a través de la expresión del gen myc (pro-oncogen que induce la proliferación celular). La actividad apoptótica de la vitamina D3 estaría dada por tres mecanismos: 1) la activación de la cascada de las caspasas por lavíamitocondrial. 2) la inhibición del pro-oncogen Bcl-2, este prooncogen inhibe la via miticondrial de la apoptosis. 3) la activación de la vía de receptores de muerte: TNFM y P53. Hay muchos trabajos en la literatura que prueban que las dosis altas de vitamina D previenen el cáncer de colon. Se ha visto que 4000 a 5000 uniades de D3, dan un nivel cérico de 75 nm/l o 30 ng/l. Estos serian niveles protectores para cáncer de mama, ovario, colon, próstata, páncreas y pulmon DEFICIENCIAS DOSIS MÁXIMAS La dosis normal en plasma de Calcitriol es de 19 a 58 ng/ml. La población que mas sufre ad eficiencia de vitaminaDson: a) Las personas de raza negra, porque la melanina inhibe la síntesis de 25 OH D3 en la piel. b) Las pesonas que no reciben rayos UV, ya sea por vivir en zonas lejanas al ecuador, por evitar la luz del sol por medio de factor de protección solar o, por razones culturales y religiosas. Se sabe que el protector solar 8 disminuye hasta un 95% a la 25 OHD3. c) La edad: el envejecimiento produce la disminución de las vellociades del intestinos delgado, por lo que se disminuye la absorción de la vitamina D3. d) Síndromes de mala absorción: Enfermedades como la enfermedad fibroquistica, la pancreatitis, la amiloidosis, pueden producir disminución de la absorción de la vitamina D3. e) La obesidad: en el tejido adiposo se produce el deposito de la vitamina D3, si la grasa esta aumentada también aumenta su deposito, por lo que disminuye la biodisponibilidad de la vitamina D3. f) Nefropatias: todas las insuficiencias renales conducen a la disminución de la producción del calcitriol. g) Hepatopatias: todas las enfermedades que producen insuficiencia hepática llevaran a una disninucion en la síntesis de la 25OHD3. El raquitismo es mas frecuente en zonas lejanas a la luz ultravioleta, al igual que la osteomalacia. Las características del raquitismo, vistas en las zonas de desnutrición grave, son niños que presentan hipertrofia de las articulaciones condrocostales, lo que se denomino en semiología, rosario raquítico, el cráneo blando o cráneo tabes, la curvatura de las tibias, lo que se denomina genu-valgus y la dentición retardada. La osteomalcia, se ve en el adulto como una tendencia a las fracturas por presentar un hueso mas blando por falta de su calcificación. Esta se ve en los pacientes con IRC, los que llegan a tener niveles menores de 25nmol/l o 10ng/ml, recordemos que lo óptimo son 80nmol/lo32pg/ml. Todas las personas con menores niveles de Vitamina D son mas propensas a padecer de cáncer de mama, pulmón, ovario, próstata, colon, etc. También presentan mayor tendencia a tener enfermedades autoinmumnes como la esclerosis múltiple, la diabetes tipo I y la artritis reumatoidea. Otra de las enfermedades que se asocian con el defitict de Vitamina D es la hipertensión arterial, la psoriasis, la dermatitis actinica y la hipotonia muscular. INTOXICACIÓN Las dosis superiores a 50.000 ui de vitamina D3 pueden producir un cuadro de intoxicación que se traduce en hipercalcemia, hipercalciuria, poliuria, sed intensa, nauseas, disminución del apetito, calcificaciones en órga¬nos blandos, irritabilidad cerebral, arritmias cardiacas. Su tratamiento consiste en la suspecion inmediata de la vitamina D3, la hidratación por via endovenosa y la aplicación de calcitonina para la disminución del calcio en sangre, en una dosis de 50 a 100 ui por dia, para lograr los depósitos de calcio en el hueso. INTERACCIONES CON OTRAS DROGAS La vitamina D se encuentra disminuida en los pacientes que toman difenilhidantoinas por largos perio¬dos, fenobarbital, carbamazepina y rifampicina, dado que aumentan su metabolismo a nivel del Cit P450. Las drogas que producen mala absorción de las grasas también la disminuyen, como el orlistat y la colestiramina. El Ketoconazol produce la inhibición de la alpha 10HIasa y asi baja los niveles de calcitriol. La toma conjunta de vitamina D y digital puede producir arritmias por potenciar el efecto arritmogeno de la hipercalcemia. VITAMINA E HIPERTENSIÓN Esta demostrado quemla vitamina D inhibe la exresion del gen de la renina. Esto suprime el eje renina-angiotensina aldos-terona, y previene una de los mecanismos mas frecuentes de hipertensión. También tiene un efecto directo sobre el epitelio vascular, por todo esto es renoprotector VITAMINA D Y DIABETES Al estar demostrado la presencia de VDR en las células Beta del páncreas se vio que la vitmania D estimula la producción de insulina. Hay trabajos en donde se demostró en ratas recien nacidas que la suplementación de vitamina D bajo la incidencia de diabetes tipo I en el primer año de vida. No se encontró diferencias estdisticas si la suplementación eran hecha en ratas adultas, lo que sugiere que el efecto ¡nmunomodulador de la Vitamna D tuvo gran importancia para prevenir el desarrollo de DBTTipo I. Otro trabajo hecho en Finlandia, pais de bajo nivel de luz ultravioleta, se estudio a 12000 mujeres embara¬zadas, a quienes se les administro 2000 ui/dia de vitamina D3. El resultado fue estadísticamente significativo por que en los recien nacidos se disminuyo la incidencia de DBT tipo I en el primer año de vida. Lo mismo observado en ratas. VITAMINA D Y FUERZA MUSCULAR Las celuas del músculo esquelético tiene VDR, allí la vitamina D actúa por mecanismos genomicos y no genomicos. La carencia de calcitriol produce debilidad muscular, dolores musculares y tendencia a las caídas. Los mecanismos no genomicos son de acción rápida, por los que se produce la entrada del calcio a las células por la apertura de los canales de calcio regulados por el calcio, la PTH y la calcitonina. Esto lleva a la contracción muscular. Los mecanismos genomicos son lentos. El calcitriol llega a los VDR nucleares y allí activa la proliferación celular y la diferenciación de los miocitos. Esto genera crecimiento muscular. VITAMINA D Y PIEL Se observo carencia de Vitamina D en pacientes portadores de psoriasis, queratitis actinica, dermatitis seborreica. El tratamiento con Vitamina D en estas patologias prodria ayudar a su mejora por su acción ¡nmunomoduladora y antiproliferativa. BIBLIOGRAFÍA -"Eur J Cáncer prev. 2009 Aug.26. ^Sunlkjht Vrt D and the prevention of cáncer: a systematic revüew of epidemiology study." (Comprehensive Cáncer. CentreSouth, Eindhoven, The Netheriands). -"Molecular basis of the potential of vít D to prevent cáncer." University of Maineorono, USA." Currmed Res Opin 20008, jan, 24(1): (139-49). -"Vitamin D and calcium Insufficiency-related chronic diseases: molecular and cellular pathophysiology".University of Medicine. Vienna, Austria. 2 Sept, 2009, Doi: 10,1038/ejcn. 2009,105. -"Cáncer epidemiol Biomarkers Prev". 2009 sept, 18(9): 2465-91. -"Vitamin D receptor and calcium sensing receptor polimorphisms and the risk of colorectal cáncerin European populations". Lyon: France. Life Styfe and cáncer group. -"Vitamin D and cognitive performance in adults: a systematic revieu*. Departament of Internal medicine and geriatrics, Angers University Hospital, France. 29junio/2009. -J.Neurosci, 2009 july 29,29(30): 9563-74. "Effect of 1 alpha, 25dihydroxivitamin D3 in embryonic hippocamal Cells*. University of Perugia, Italy. Hippocampus. 2009 (july 14.) [E Pub anead of print], -"Progesterone with vitamin D afford better neuroprotection against excitoxicity in cultured cortical neurons than progesterone alone". Mol Med. 2009-Spet-oct; 15(9-10): 328-36. -"Vitamin D, a neuro-inmunomodulator: Implications for neurodege- nerative and autoimmune diseases. (France). Psichoneuroendocrinology, 2009Jun20. -"Vitamin D metabolitis clinical amrkers in autoimmune and chronic disease" Canadá. Ann NyAcadSci. 2009 Sep, 1173:384-90. -"Vitamin D and ¡mmune fuction: understanding common pathways." CA, EEUU. Curr. Osteoporos Rep. 2009/jul, 7(2): 58-63. -"Control of autoinmune diseases by the vitamina D endocrine system" Italy. -Nat. Clin. Pract Rheumatol.2008 Aug, 4(8), 404-12. -"Apoptosis induced by Vit D compunds in breast cáncer cells inhibited by Bcl-2 but not involved known caspasas or P53". Apoptosis laboratory, Institute of cáncer Biology, Denmark. -Pediatric Diabetes, 2009, Nov 9, [Epubahead of Pint] India. -Clinical Endocrinology, 2009; 71 (5): 666-672. Austria. -Liverint, 2009 Oct22, Italy. -Química Biológica, Antonio Blanco. Editorial ElAteneo, 2006.